某日，小新（矢岛晶子配音）在河堤上捡到了一瓶神秘的液体，把它带回家放在了冰箱里。哪知道美伢（楢桥美纪配音）和广志（藤原启治配音）在无意之中将其喝下，隔天竟然变异成为了动物。之后，一个神秘的环保组织SKBE掳走了小新一家人，而为首的，竟然是双叶里的里长四膳守（山寺宏一配音）。原来，四膳首是一位激进的环保主义着，妄图通过一种神秘的药物将破坏环境的人类全部都变成动物，而小新捡到的神秘液体就是还尚处于测试阶段的药物，四膳守准备将美伢和广志当做实验对象进行研究。在神秘女子维多利亚（后藤邑子配音）的帮助下，小新一行人成功出逃，他们和春日部防卫队一起，决心破解四膳守的阴谋。
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アホ：虽然剧情很烂，不过还是多可爱的，悼念作者。
ztlpoppy：还是小葵最有用啊
Amber：小新是永远的最爱～
菲布理佐：这一部后面巨搞啊，笑的我嘞。
c4xr：果然假面帝国大反抗是无法超越的么....
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MissSmilence：为啥没变河马广志君~~
红法师：很可爱嘛！！
kakakarl：妈妈变成了狮子！
有好吃哒多肉君：适合小朋友收看~
namieriel：总觉得少了点什么
鼻哥：哈哈哈怎麼能這麼癡線
大野妹子：这个很感动TWT
Erin：一连四部接着看有点审美疲劳了，不过这一群变成动物摇摇摆摆的小鬼真的很可爱
凌乱寂寥与倦：当时看的时候哭得要死！！特别是变成动物的爸爸妈妈！
恶隐息烙：虽然蜡笔小新画风我不喜欢，但故事是讲得一级棒的。